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ロバート・ネビル(ウィル・スミス)は優れた科学者だが、彼でさえ、その恐ろしいウイルスを食い止めるすべを知らなかった。
それは誰にも封じることができず、治すこともかなわず、しかも、人間が作り出したウイルスだった。
なぜか免疫があったネビルは、荒れ果てたニューヨークで――あるいは世界で――ただ1人生き残っている。
この3年間、彼は毎日几帳面に無線でメッセージを流し続け、必死にほかの生存者を捜してきた。
だが、確かに彼は?1人?ではなかった。
ウイルスに侵され、変異した人間たちが闇に潜み、彼を見つめていたのだ。
ネビルのあらゆる行動を監視し、彼が致命的なミスを犯すのを待っている。
ネビルを駆りたてているのは唯一残った使命――おそらく人類最後にして最大の希望の実現――を果たすことだった。
それは、彼自身の免疫のある血液を使ってウイルスの影響を改善する方法を見つけること。
しかし、彼には圧倒的多数の敵が迫り、時間は刻々となくなっていく……。