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2001年末に発売され記録的な販売数を記録した『メタルギアソリッド2　サンズ・オブ・リバテイ』に豊富なゲーム要素を追加したのが、本作『メタルギアソリッド2　サブスタンス』。

英語吹替版字幕選択（日本語/英語）機能を追加した本編や、バーチャル空間でのミッション遂行訓練「VR MISSIONS」、アナザーワールド短編集を5編収録した「SNAKE TALES」などが楽しめるようになっている。